Annex 1: La Commissione Europea e la revisione delle linee guida sulla produzione di farmaci sterili.

Dopo 14 anni di sviluppo, il 25 agosto scorso, è stata pubblicata sul sito EudraLex, la tanto attesa revisione della Commissione Europea, delle linee guida dell’Annex 1: “Manufacture of Sterile Medicinal Products”.

La data dell’effettiva entrata in vigore, è fissata per il 25 agosto del 2023, ad eccezione del paragrafo 8.123 che entrerà in vigore il 25 agosto del 2024. 

Quali sono i principi base della Annex 1?

La fabbricazione di prodotti sterili è soggetta a speciali requisiti, al fine di ridurre al minimo i rischi microbiologici di contaminazione. Questi principi coinvolgono: l’ambiente, il personale e il processo produttivo.

Perchè è stata revisionata l’Annex 1?

Rispetto alla prima edizione del 2008, l’avanzare del progresso scientifico e tecnologico ha reso necessaria una profonda revisione dell’Annex 1 per le Gmp.

Nel dettaglio, la revisione del documento si è resa necessaria per:

  • Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della precedente versione dell’Annex 1;
  • Introduzione dei Principi di Quality Risk Management (ICH 9), del Sistema di Qualità Farmaceutico (ICH 10) e della Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS);
  • La necessità di includere nuove tecnologie, nuovi sistemi produttivi e di controllo;
  • La necessità di introdurre requisiti dedicati per i sistemi monouso.

Che cosa è cambiato?

Il nuovo Annex 1 è formato da 59 pagine (contro le 16 della precedente versione) e 11 capitoli e aggiorna la normativa in tema di produzioni sterili, dopo un lavoro di revisione iniziato nel 2008, caratterizzato da diverse fasi di consultazioni con l’industria farmaceutica e gli altri attori interessati.

Tra le novità principali:

  1. La richiesta di quantificare le particelle di dimensioni ≥ 5 μm solo rispetto ai limiti per il monitoraggio continuo delle particelle non vitali e la rimozione della loro determinazione in fase di qualifica delle clean room. Queste ultime sono classificate secondo la norma ISO 14644.
  2. Il nuovo capitolo 3 dedicato ai principi del Pharmaceutical Quality System, applicato alla produzione di medicinali sterili;
  3. Il nuovo capitolo 7 dedicato alle “Utilities”, indica le procedure di gestione delle apparecchiature e dei materiali che entrano a contatto col prodotto, per evitare gli effetti negativi dovuti all’interazione.
  4. Il nuovo capitolo 8 dedicato alla “Produzione”, si concentra sui diversi processi di sterilizzazione/produzione in ambiente asettico, introducendo anche le tecnologie di ultima generazione come i sistemi single use o quelli form-fill-seal (FFS) e blow-fill-seal (BFS).
  5. Introduzione del processo di media fill, all’interno della parte dedicata alla simulazione di processo asettico (APS).
  6. Introduzione dei concetti di Quality Risk Management e Contamination control strategy, con l’obiettivo di omologare le disposizioni europee, linee guida ICH Q9 e Q10. 
  7. Tra le nuove tecnologie, troviamo i sistemi che permettono di segregare le produzioni all’interno di appositi spazi di grado A grazie al ricorso a isolatori o RABS, in modo da evitare il contatto con il personale umano per ridurre il rischio di contaminazione. 
  8. Le tecnologie Form-Fill-Seal (FFS) e Blow-Fill-Seal (BFS).

Cosa riguarda il paragrafo 8.123?

Il paragrafo 8.123 che entrerà in vigore il 25 agosto del 2024, riguarda il settore della sterilizzazione dei liofilizzatori, la cui frequenza dovrebbe essere determinata in base al design e al rischio di contaminazione del sistema nel corso dell’utilizzo. 

I liofilizzatori caricati /scaricati manualmente in assenza di tecnologie barriera dovrebbero venire sterilizzati prima di ogni nuovo carico. Per quelli caricati/scaricati in modo automatizzato o protetti da barriere protettive chiuse, invece, la frequenza di sterilizzazione dovrebbe essere documentata e giustificata all’interno della Contamination control strategy

La ANNEX 1 ed i nuovi sistemi di monitoraggio microbiologico in real time

Tra le novità più importanti introdotte nella Annex spicca lo “sdoganamento” di nuove tecnologie per il monitoraggio microbiologico in tempo reale.

Nello specifico la norma indica «L’adozione di adeguati sistemi di monitoraggio alternativi come metodi rapidi dovrebbe essere presa in considerazione dai produttori al fine di accelerare l’individuazione di problemi di contaminazione microbiologica e ridurre il rischio per il prodotto. Questi metodi di monitoraggio microbico rapido e automatizzato possono essere adottati dopo che la convalida ha dimostrato la loro equivalenza o superiorità rispetto ai metodi stabiliti.»

Pur continuando a parlare di UFC (unità formanti colonia) per la determinazione dei limiti di contaminazione microbiologica ammessa nelle aree classificate indica chiaramente che qualora vengano utilizzate tecnologie diverse o nuove che presentino risultati in modo diverso dai CFU, il fabbricante dovrà giustificare scientificamente i limiti applicati e correlarli ove possibile ai CFU.

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